在当代神经科学领域，阿尔茨海默病（AD）被形容为一种“边界不清的疾病”：我们清楚了解其结局，但对于其初始阶段却始终难以明确划分。
尽管Aβ斑块和Tau缠结被认为是其典型的特征，然而，越来越多的研究指出，这些所谓的“特征”可能仅仅是疾病晚期的表现，而非疾病的根本原因。或许，真正的病源深藏在更为早期、更为广泛、也更为复杂的生物变化之中。
2025年，《Trends in Neurosciences》（影响因子：15.1）上的一篇文章并非提出了一种全新的见解，而是一个长久以来被遗忘的质疑——若阿尔茨海默病（AD）并非由衰老或基因因素导致，而是由感染引起的慢性炎症所致，我们又该如何对其进行证实呢？
我们是否依旧沉浸在“寻找病源”的单一思维模式中？我们是否已经做好了迎接那些病因并非单一、病程可能呈现出“网络式演变”特征的疾病模式的准备？
一、为什么“感染假说”曾长期被边缘化？
并非无人提及——自1990年代起，便有研究指出HSV-1病毒在阿尔茨海默病患者的脑组织样本中存在显著增加的情况。
但这一假说始终未能进入主流原因有三：
1、它打破了“神经退化 = 基因决定论”的稳定叙事结构；
2、感染不容易建立因果关系，常常被误解为“相关噪声”；
神经科学领域的研究过分集中在Aβ和Tau等蛋白质异常的机制上，却忽略了从免疫学和微生物学的角度进行探讨。
然而，这恰恰是本篇综述的核心所在——对病因的定义进行重新审视，对“可证伪性”这一标准进行深入思考。
二、作者提出了怎样的验证路径？
他们并未仅仅提出“病毒引发阿尔茨海默病”这一观点，而是深入提出了一系列系统性的、充满哲学思考的问题框架。
若慢性感染成为阿尔茨海默病的诱因，那么在阿尔茨海默病的脑部组织中，我们是否应当频繁发现病原体的存在？
2、若是真正的因果，应当能在动物模型中重建病理过程？
3、进一步，若清除病原体，是否能减缓或逆转病程？
如果这是一个普遍适用的机制，那么在人群的统计数据中，我们应当观察到某种趋势性的、与剂量相关的反应关系。
换言之，这不仅仅关乎生物医学领域的验证难题，更涉及到逻辑哲学层面的“归因理论”：何为真正的病因？我们又如何能够称之为“证实”呢？
三、“Aβ是杀手”还是“最后的防线”？重新定义病理标志物
作者进一步提出一个引人深思的观点：β-淀粉样蛋白（Aβ）或许扮演着“抗菌肽”的角色，这可能是大脑对抗外来入侵者所采取的一种防御策略。
换句话说，Aβ之所以存在，或许并非出于它想要对我们造成伤害的意图，而是它在试图保护我们——尽管这样的保护代价高昂。
这一观点极具理论洞察力，迫使我们对过去数十年所遵循的以“清除Aβ”为核心的治疗策略进行深刻的反思，质疑其是否偏离了正确的方向。
或许我们的目标并非彻底消除它，而是深入探究并消除导致其不得不出现的根本——病原体。
四、疾病的真正根源：持续炎症，而非瞬时感染
文章中，科学家们进一步阐释道：尽管感染可能开启了这一过程，但真正导致神经退行性病变的，却是随后发生的慢性神经炎症。
这是一场低强度、持续多年的“免疫内战”：
1、小胶质细胞持续活化；
2、NLRP3炎症小体因病原体代谢物或Aβ持续激活；
脑内持续存在干扰素、IL-1β、TNF-α等炎症因子，且这些因子的水平长时间保持在较高状态。
结果就是：血脑屏障破坏、神经元凋亡、突触损失。
值得注意的是，这种所谓的“神经免疫激活”现象，实际上与肠道菌群、口腔中的微生物，乃至常见病毒的慢性感染状况有着紧密的联系。这一发现使得阿尔茨海默病的问题不再仅仅局限于大脑疾病范畴，而是将其纳入了一个更为广泛的系统层级——一个涵盖神经、免疫以及微生物组的综合性系统性疾病模型之中。
五、多种病原体，一种病理机制？
这一现象引人深思：并非单一病原体引发了AD相关的炎症和病理变化，而是由多种“普遍存在却难以根除”的微生物共同作用所致。
作者提到的病原体包括但不限于：
1、疱疹病毒家族（HSV-1、VZV、CMV）；
2、口腔菌（P. gingivalis）；
3、真菌（C. albicans）；
4、螺旋体（如梅毒、莱姆病）；
5、甚至是新冠病毒（SARS-CoV-2）；
6、HIV病毒与内源性逆转录病毒（ERVs）
7、肠道菌群失衡
这些病原体普遍存在一个共性，即感染后难以彻底根除，往往进入长期潜伏期，并周期性地被激活，进而诱发轻微的炎症反应。
也就是说，AD的成因可能并非单一病原体所致，而是慢性感染作为一种持续的免疫压力，长时间对大脑的稳定状态造成破坏。
从“单一病原体”的概念，到“感染负荷”的考量，从“病原入侵”的过程，到“免疫崩溃”的结果，这些正是AD感染假说与真实生物现象更为贴近的所在。
六、如果成立，会带来什么改变？
若未来大规模研究得以证实“慢性感染是引发阿尔茨海默病的关键因素”这一理论，那么它将对认知神经科学领域及临床实践产生三项重大影响：，，，。
1、从蛋白假说到“免疫-微生物”整合模型
AD或许是大脑长期应对慢性微生物入侵的“免疫副产物”；
现有“清除Aβ”策略应转向“识别+阻断病因+调节免疫”。
2、治疗方向打开
不再局限于单一的“神经药物”，或许可以拓展至包含抗病毒、抗菌、抗炎等多元化组合治疗方案。
已有药物如逆转录酶抑制剂（NRTIs）也正在进入临床试验。
3、筛查和预防方式改变
高危人群或需检测口腔炎症、疱疹载量、肠道微生物群；
长期感染史（如带状疱疹、牙周炎）可能成为AD风险指标。
也许，我们一直在问错问题
长期以来，我们对阿尔茨海默病的认知过于偏向于“内向”视角：我们的注意力集中在脑部神经元、蛋白质的聚集以及遗传上的变异上，似乎一找到那个“异常蛋白”的起源，就能解开所有谜团。
这篇文章让我们意识到，或许我们对“病因”的本质理解存在偏差。一种疾病的产生，并不一定源于体内组织的病变，或许是一场身体与外界环境之间长期互动的失衡。大脑在持续遭遇外来入侵时，不得不启动免疫防御机制，然而，这种自我保护的行为最终却可能自食其果，导致生物系统的全面崩溃。
Brutkiewicz RR, Cao W, Morgan D, Reis RSD, Suryadevara V, Willette AA, Willette SA, Wyatt-Johnson SK, Duggan MR. 探讨证实慢性感染为阿尔茨海默病病因所需条件的研究。Trends Neurosci. 2025年6月16日出版，国际标准连续出版物号S0166-2236，卷号25，期号00104-3。数字对象唯一标识符：10.1016/j.tins.2025.05.009。已在线发表，PubMed ID：40527696。
