6月30日，复旦大学与暨南大学的科研团队携手，在《Cell Reports Medicine》期刊上共同发表了研究成果。该论文名为“CLDN4 palmitoylation promotes hepatic-to-biliary lineage transition and lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”。在研究中，他们发现，CLDN4与肝细胞癌中肝细胞向胆管细胞谱系转变（HBT）之间存在关联，这一转变可能成为降低肝细胞癌（HCC）对仑伐替尼耐药性的关键靶点。CLDN4在仑伐替尼耐药患者体内的表达更为常见。这种锚定的CLDN4能够促使肝细胞癌（HCC）细胞发生表型转变，进而提升其对仑伐替尼的耐药能力。研究发现，一种针对CLDN4的抑制剂能够有效减少HCC中的HBT以及仑伐替尼耐药性。另外，对于发生HBT的HCC患者来说，联合化疗似乎是一种有效的治疗手段。
Cell Reports Medicine 上的这篇文章，详细探讨了相关研究，并提供了丰富的实验数据，揭示了该领域的最新进展。文章深入分析了实验结果，对研究方法进行了详尽的阐述，同时，对未来的研究方向提出了建设性的意见。
背景知识
01
谱系转换这一过程复杂而鲜为人知，它会导致癌症的原始谱系发生改变，进而催生新的癌症谱系。鉴于癌症的动态特性，肿瘤细胞亚群在恶性进展及全身治疗过程中持续进化。这种持续的进化现象引发了肿瘤的异质性，其特征在于包含具有不同分子和细胞属性的多种癌细胞群体。肿瘤起始细胞，亦称作癌症干细胞，展现出显著的可塑性，具备表型转换的能力。这种转换可能包括细胞获得耐药性、缓慢增殖的特性，亦或是分化成不同的细胞系列以躲避药物的毒性作用。另外，成熟的分化细胞还有可能逆向分化或转变为其他细胞系列，进而降低对治疗所针对的信号通路的依赖程度。在针对奥希替尼产生耐药性的表皮生长因子受体突变型肺腺癌患者群体中，大约有7%至9%的患者在二次活检时显现出肺鳞状细胞癌的病理特征。与此同时，在LKB1突变型肺癌患者中，腺癌向鳞状细胞癌的转变亦可能引发对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物靶向治疗的耐药性。TP53和RB1功能的缺失可能导致前列腺癌细胞从原本依赖雄激素受体的管腔上皮细胞类型，转变为不依赖雄激素受体的基底样细胞类型。这一转变进而使得癌细胞对雄激素药物恩杂鲁胺产生抗药性。
CLDN4 可作为减轻肝细胞癌对仑伐替尼耐药性的潜在靶点
02
为了查明与仑伐替尼产生耐药性的关键分子，研究团队构建了一个自发性肝细胞癌模型，并采用体内诱导技术获取了可能耐药的细胞。这一过程涉及对肝细胞癌小鼠持续施用仑伐替尼，以诱发其耐药性。随后，他们通过体内和体外实验，证实了原发性肝细胞癌细胞耐药性的提升。研究数据揭示，相较于敏感细胞群体，在多数对仑伐替尼产生耐药性的细胞群体中，CLDN4的表达水平明显上升。为了深入分析CLDN4在仑伐替尼耐药性中所扮演的角色，研究人员搜集了55位曾接受仑伐替尼术前治疗患者的残留肿瘤样本，同时，也收集了55位进行过首次肝切除术（Fu-LR组）患者的未经治疗的肿瘤样本。免疫组化检测结果表明，CLDN4蛋白主要存在于肿瘤细胞的细胞膜上。在残留肿瘤组织样本中，CLDN4的表达水平较高，这一现象在那些病情被认为稳定的肝细胞癌（HCC）患者中更为普遍。而且，CLDN4表达水平的增加与患者术后不良的预后有着密切的联系。为了研究CLDN4的表达是否能够作为仑伐替尼治疗HCC疗效的预测因子，研究人员对12名患者的治疗前的活检样本进行了收集。研究结果显示，在免疫荧光检测中，对仑伐替尼产生反应的4名患者，其肿瘤组织中CLDN4的表达水平明显低于对药物产生耐药性的8名患者。这些研究结果表明，CLDN4 有可能成为降低肝细胞癌对仑伐替尼产生耐药性的治疗目标。
CLDN4 可作为减轻肝细胞癌对仑伐替尼耐药性的潜在靶点
研究结论
03
本研究突出了CLDN4在增强肝细胞癌（HCC）细胞谱系的可塑性和耐药性中的关键作用，尤其是它如何推动肝细胞转化（HBT）的过程。同时，本研究还提出了一种克服仑伐替尼耐药性的潜在方法。未来研究应致力于揭示HBT的分子作用机理，并在实际临床中检验所提出策略的实际效果，旨在为晚期HCC患者提供更精准的治疗方案。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00281-2
